陳永仁 (梁朝偉 飾) 被殺後，劉建明 (劉德華 飾) 被警隊內部調查，架空職權，與妻子MARY (鄭秀文 飾) 的婚姻破裂，身心俱疲的劉建明，生活雖像走向地獄一樣，但他相信堅持就會扭轉局面！ 這時，警隊內，一顆明日之星正在崛起，年輕警司楊錦榮 (黎明 飾) 憑著豐功偉績，正邁向警隊最高層；劉建明看在眼內，仿似看見以前的自己。一次機緣，兩人結爲好友，但一個韓琛的臥底在楊錦榮面前自殺，劉建明推測楊錦榮可能和自己一樣，都是黑幫的臥底！ 就在劉建明對楊錦榮展開追查時，劉建明被神秘人日夜跟縱，他發現神秘人竟是韓琛舊日的生意拍檔─沈澄 (陳道明 飾)，此人還與楊錦榮有著千絲萬縷的關係，想要重新做人的劉建明千辛萬苦找到一個又一個證據，要置楊錦榮於死地，又要提防自己身份爆光，可是每次接近真相的時候，總是功虧一簣！更被楊錦榮和沈澄逼至死角。漸漸，劉建明開始懷疑自己…… 2001年，這是最好的年代。 陳永仁跟隨韓琛 (曾志偉 飾) 兩年，可是韓琛不會輕易相信任何人，只派一些鶏毛算蒜皮的工作給他！爲了得到信任，陳永仁一次又一次犯上罪行，終於獲得韓琛的信任，派他與大陸神秘商人沈澄接洽，準備展開內地沿海走私網絡，可是生意背後，韓琛暗藏禍心，令陳永仁與沈澄之間衝突連場，幾次死裡逃生，更引來保安科楊錦榮的咄咄相迫，四面受敵。 上司黃志誠 (黃秋生 飾) 發覺事態已漸失控，千方百計要拉陳永仁出局，兩人之間勢成水火！韓琛又派另一個任務給陳永仁，要與沈澄走私集團對決，他明白這是最後一個機會，爲了得到韓琛最終的信任，陳永仁决定背叛上司，冒著被楊錦榮追捕、沈澄集團追殺的風險，大開殺戒...... 結果竟是另一片天空！劉建明走向地獄，陳永仁走向天堂！兩個警察都想重新做人，最後結局，將會爲無間年代劃上句號！